La Capilla Mayor está instalada en el ábside. Hasta la reforma de finales del siglo XIX, se encontraba presidida por un lienzo de Francisco Bayeu, en el que se representa la aparición de Jesucristo y la Virgen María a San Francisco de Asís. El cuadro está situado actualmente en el coro. El aspecto austero de entonces fue transformado con la citada remodelación, en la que fueron instalados numerosos elementos ornamentales, a partir de materiales como el mármol, las maderas nobles, el bronce o el oro. La cabecera está presidida por cinco pinturas murales, enmarcadas en cuatro grandes pilastras, con ribetes dorados. Son obra de Manuel Domínguez y Alejandro Ferrant y se centran en diferentes episodios de la vida de San Francisco de Asís. La media bóveda que sirve de cubierta al recinto fue decorada con pinturas de José Marcelo Contreras, sobre fondos dorados.
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